Phối hợp kháng sinh

PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:

Nhóm 1: kháng sinh diệt khuẩn gồm β-lactam, aminoglycosid, polypeptid, vancomycin,quinolon.

Nhóm 2: kháng sinh kìm khuẩn gồm Cyclin,cloramphenicol,macrolid, lincomycin, sulfamid.

Kết hợp kháng sinh nhóm 1 với nhau sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức.

Kết hợp kháng sinh nhóm 2 với nhau sẽ có tác dụng cộng.

Kết hợp kháng sinh nhóm 1 và nhóm 2 sẽ có tác dụng đối kháng.

·         Lưu ý: Macrolid kìm khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Vì thế ở nồng độ diệt khuẩn vẫn dùng phối hợp với các kháng sinh diệt khuẩn như β-lactam, quinolon.

·         Minocyclin thuộc nhóm Cyclin nhưng là chất duy nhất trong nhóm có tác dụng diệt khuẩn.

·         Chloramphenicol kiềm khuẩn là chủ yếu, nhưng có tác dụng diệt khuẩn trên H.influenzae, S.pneumoniae, Neisseria meningitidisi, một vài chủng Salmonellavà một số Bacteroides.

·         Có một vài ngoại lệ không đối kháng (nhưng cũng không có nghĩa là hiệp đồng hoặc cộng lực):

+ Nhóm Aminosid phối hợp với các nhóm: Tetracyclin, Phenicol, Macrolid, Trimethoprim

+ Nhóm Polypeptid phối hợp với các nhóm: Tetracyclin, Phenicol, Macrolid, Trimethoprim

+ Nhóm Beta-lactamin phối hợp với các nhóm: Sulfamid.

Phối hợp kháng sinh nhằm mục đích:

+ Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: Như phối hợp kháng sinh trong điều trị lao, phong, H.P, trực khuẩn mủ xanh… Phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác xuất xuất hiện đề kháng, vì vi khuẩn muốn đề kháng thì phải đề kháng kép.

Ví dụ: Xác suất đột biến kháng streptomycin là 10^-7 và đột biến kháng rifampicin là 10^-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10^-16.

+ Tăng phổ trên vi khuẩn, điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn:

Ví dụ: Do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp β-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.

+ Làm tăng khả năng diệt khuẩn: Ví dụ phối hợp kinh điển β-lactam và Aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hoặc akamicin) do β-lactam phá hủy vách vi khuẩn khiến AG dễ xâm nhập vào vi khuẩn.

1.      Các tương tác kháng sinh hiệp đồng.

+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp coenzym – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol).

+ Phối hợp β-lactam với aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do β-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ: Phối hợp Piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicillin với gentamicin nhằm diệt liên cầu.

+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế β-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng. Ví dụ: Phối hợp amoxicilin/acid clavulanic hoặc ampicilin/sulbactam hay ticarcilin/ acid clavulanic.

+ Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) – enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; Ví dụ: Phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin.

+ Kháng sinh này giúp kháng sinh kia đi vào tế bào dễ dàng: Polymycin B kết hợp với bactrim hoặc rifampin để chống lại Serratia.

+ Quinolon, Aminosid, β-lactam có thể phối hợp với nhau.

2.      Các tương tác đối kháng.

+ Không phối hợp kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn với kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn như Penicillin + Cyclin, Ampicillin + Chloramphenicol…

Ví dụ: β-lactam có tác dụng diệt khuẩn do ngăn chặn sự tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn, vi khuẩn phát triển càng nhanh thì thuốc càng có tác dụng mạnh.Nếu phối hợp với kháng sinh kiềm khuẩn như tetracyclin, cloramphenicol... khiến vi khuẩn ngưng phát triển khiến β-lactam mất tác dụng.

Trường hợp thông thường, phối hợp này không có lợi nhưng cũng không khiến vi khuẩn phát triển hay đề kháng, vì vi khuẩn muốn phát triển phải có vượt qua 2 hàng rào đột biến.Phối hợp này chỉ gây hại trong trường hợp cần phải tiêu diệt vi khuẩn nhanh chóng như viêm màng não.

Vì thế, trong điều trị lậu cầu, người ta vẫn phối hợp Ceftriaxon hoặc Cefixim với Doxycylin hoặc Azithromycin. Điều trị trong 2 tuần.

+ Không phối hợp kháng sinh có cùng vị trí tác động vì chúng đẩy nhau ra khỏi receptor như phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.

+ Không phối hợp kháng sinh kích thích vi khuẩn tiết ra chất đề kháng kháng sinh kia như: Cefoxitin kích thích P. aeruginosa và Enterobacter tiết ra β-lactamase, đột biến qua plasmid này khiến hệ vi khuẩn đường ruột nhanh chóng đề kháng với kháng sinh họ β-lactam.

+ Đơn trị ampicillin trong viêm màng não tỷ lệ tử vong là 4,3%, phối hợp ampicillin và chloramphenicol tỷ lệ tử vong là 10,5%. Mặc dù chloramphenicol có tác dụng diệt khuẩn với H.influenzae, S.pneumoniaelà nguyên nhân thường gặp trong viêm màng não, theo nguyên lý thì 2 thuốc trên hiệp đồng, nhưng thực tế thì lại làm tăng tỷ lệ tử vong.

Trong điều trị thương hàn do Salmonella, chloramphenicol có tương tác hiệp đồng hay đối kháng với ampicillin hay không là phụ thuộc vào chloramphenicol có diệt hay kiềm khuẩn đối với chủng Salmonella.

ĐK