Cơ chế của Penicillin và Beta-lactam

 

Penicillin là loại thuốc kháng sinh sớm nhất được sản xuất để ngăn ngừa nhiễm trùng do vi khuẩn. Ban đầu, thuốc này được lấy từ nấm Penicillium. Ngày nay, đây không chỉ là một loại thuốc mà là một nhóm thuốc có nhiều biến thể khác nhau như penicillin G, Procaine penicillin, benzathine penicillin, penicillin V và nhiều loại khác. Penicillin đã được sử dụng trong một thời gian dài và do đó có nhiều chủng vi khuẩn đã trở nên kháng thuốc kháng sinh này hơn. Các biến thể của các loại thuốc penicillin khác nhau cố gắng chống lại các chủng vi khuẩn kháng thuốc này.
Link xem trực tiếp file Flash: 
https://pharmaxchange.info/wp-content/uploads/2011/04/pen_ceph_fl.swf

Cơ chế hoạt động

Về mặt cấu trúc, penicillin là kháng sinh β-lactam. Thành tế bào vi khuẩn bao gồm một lớp peptidoglycan bảo vệ, liên tục được tu sửa. Quá trình tu sửa liên quan đến việc phá vỡ axit N-acetylmuramic và N-acetylglucosamine được liên kết-(1,4); cũng như sự phá vỡ chuỗi peptide liên kết ngang. Chuỗi peptide liên kết chéo này là những gì cung cấp độ cứng, cho thành tế bào chất lỏng khác. Việc phá vỡ liên kết ngang peptide này được thực hiện bởi một enzyme gọi là transpeptidase. Transpeptidase cũng giúp cải tổ các liên kết peptide một khi quá trình tái cấu trúc thành tế bào được thực hiện. Các penicillin hoạt động bằng cách ức chế enzyme đặc biệt này. Bằng cách ức chế enzyme này, penicillin ngăn chặn sự cải tổ các liên kết peptide và do đó làm cho thành tế bào kém mạnh mẽ hơn.

Vòng beta-lactam này của penicillin thường không ổn định và do đó nó tham gia vào quá trình khử hoạt tính của các enzyme tế bào vi khuẩn rất cần thiết cho quá trình tổng hợp peptidoglycan. Transpeptidase tấn công vòng beta-lactam mở ra để tạo ra một hợp chất ổn định hơn. Khi điều này xảy ra, thuốc vẫn bị ràng buộc với transpeptidase thông qua liên kết cộng hóa trị và do đó ức chế enzyme bằng cách acyl hóa vị trí hoạt động.

Sự đề kháng với penicillin phát sinh do đột biến ở vị trí hoạt động của enzyme transpeptidase. Do đó, có nhiều biến thể của enzyme transpeptidase cần sử dụng kháng sinh penicillin mới hơn.

Hoạt hình trên đã được cung cấp bởi  Tiến sĩ Gary E. Kaiser từ Đại học Cộng đồng của Hạt Baltimore - và nó minh họa cơ chế hoạt động của penicillin bằng cách bất hoạt sự tái cấu trúc của lớp peptidoglycan. Bảng điểm từ trang web của mình nêu:

Trong quá trình phát triển của vi khuẩn bình thường, các enzyme vi khuẩn gọi là autolysin đã phá vỡ peptidoglycan để cho phép chèn các khối xây dựng peptidoglycan (monome của NAG-NAM-peptide). Các monome này sau đó được gắn vào đầu phát triển của thành tế bào vi khuẩn với các enzyme transglycosidase. Cuối cùng, các enzyme transpeptidase tham gia peptide của một monome với một monome khác để cung cấp sức mạnh cho thành tế bào. Penicillin và cephalosporin liên kết với enzyme transpeptidase và ngăn chặn sự hình thành các liên kết ngang peptide. Điều này dẫn đến một thành tế bào yếu và sự thẩm thấu của vi khuẩn.

Tham khảo:

1. S. J. Pirt, and R. C. Righelato, Effect of Growth Rate on the Synthesis of Penicillin by Penicillium chrysogenum in Batch and Chemostat Cultures. Appl Environ Microbiol. 1967 November; 15(6): 1284-1290.

2. Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL. The mechanism of action of penicillin. Penicillin acylates the active site of Bacillus stearothermophilus D-alanine carboxypeptidase. J Biol Chem. 1980 May 10;255(9):3977-86.