THUỐC CHUYỂN HÓA QUA CYP450
Cytochrom
P450 (CYP450) là hệ thống gồm có 50 loại
enzymes thuộc nhóm monooxygenase có trong hầu hết các cơ thể sống. Thuốc dùng
đường uống sau khi được hấp thụ qua ruột non được chuyển đến gan qua tĩnh mạch
cửa, quá trình này cho phép gan với sự tham gia của CYP450 là nhóm enzym chính
tham gia vào chuyển hóa thuốc (ở phase I) có thời gian giải độc các dược chất
có hại trước khi chúng được phân phối vào hệ thống tuần hoàn.
Những
enzyme chủ lực trong hệ thống CYP450 gồm có CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,
C2D6. Trong đó đó CYP3A4 là chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc, sau
đó là CYP2D6.
Theo
phân loại của FDA, mức độ ức chế enzym của thuốc được phân làm 3 loại :
+
Ức chế mạnh: gây tăng gấp 5 lần giá trị AUC trong huyết tương hoặc giảm hơn 80%
độ thanh thải.
+
Ức chế trung bình: gây tăng gấp 2 lần giá trị AUC trong huyết tương hoặc giảm
50-80% độ thanh thải.
+
Ức chế yếu: gây tăng 1,25 lần nhưng <2 lần trong các giá trị AUC huyết tương
hoặc giảm 20-50% độ thanh thải.
Cimetidin
ức chế nhiều enzym trong hệ CYP450 nhưng tác động tương đối yếu.
1. Thuốc ức chế CYP3A.
CYP3A chịu trách nhiệm chuyển hóa cho số lượng lớn các
thuốc bán trên thị trường. Gồm các loại CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7.
Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh
|
|
Thuốc
kháng virus HIV
|
Indinavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir…
|
Thuốc
kháng nấm azol
|
Ketoconazole,
Itraconazole, Posaconazole… Riêng Fluconazole có tác động trung bình.
|
Macrolid
|
Troleandomycin,
Clarithromycin, Telithromycin… Riêng Erythromycin là chất ức chế trung bình.
Azithromycin có cấu trúc vòng lacton 16 cạnh nên không có tác động này.
|
Các thuốc ức chế CYP3A4 trung
bình
|
|
Hoa quả
|
Nước ép bưởi,
rau xà lách xong, khế.
|
Thuốc chẹn
canxi
|
Verapamil
và diltiazem là 2 chất ức chế mạnh nhất. Verapamil ức chế mạnh hơn diltiazem.
Các chất
còn lại trong nhóm có tác động như amlodipine, felodipin, lercanidipine,
nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, mibefradil.
|
Vitamin B3
(>1g/ngày)
|
|
Amiodarone
|
Được chuyển
hóa bởi chính CYP450.
|
Quinolon
|
Ciprofloxacin,
norfloxacin
|
Thuốc chống trầm cảm SSRI
|
Flouxetine,
seproxetine, norfluoxetine.
|
Mifepristone
|
|
Isoniazid
|
|
Acid
valproic
|
|
Cyclosporin
|
|
Các thuốc ức chế CYP3A4 yếu
|
|
Roxithromycin
|
Thuộc nhóm
macrolid.
|
Metronidazole
|
|
Các thuốc cảm ứng CYP3A4
|
|
Nhóm
barbiturat
|
Hiện nay ít dùng do độc tính.
|
Nhóm
Carbamazepine
|
|
Phenytoin
|
Thuốc trị
động kinh
|
Thuốc
kháng lao Rifampicin
|
Rifabutin,
rifampicin, rifampin.
|
Thuốc
kháng HIV
|
Navirapin,
Efavirenz.
|
Glucocorticoid
|
Cảm ứng
CYP450 tại tế bào niêm mạc ruột và gan.
|
Modafinil
|
Thuốc trị
cơn ngủ rũ và chứng ngừng thở khi ngủ
|
Các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4:
+
Benzodiazepines:
alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam.
+
Thuốc chống miễn
dịch: cyclosporine, tacrolimus.
+
HIV Antivirals: indinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir.
+
Kháng histamin: astemizole, chlorpheniramine,
terfenadine.
+
CCB: amlodipine, diltiazem, felodipine, lercanidipine,
nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, verapamil.
+
Nhóm statin: Atorvastatin, cerivastatin, lovastatin,
simvastatin.
+
Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin không chuyển hóa
qua hệ enzym này.
+
Nhóm Steroid: Estradiol, hydrocortisone, progesterone,
testosterone.
+
Các thuốc khác: alfentanil, aprepitant, aripiprazole,
boceprevir, buspirone, carbamazepine, cafergot, caffeine, cilostazol, cocaine,
codeine-N-demethylation, dapsone, dexamethasone, dextromethorphan, docetaxel,
domperidone, eplerenone, fentanyl, finasteride, Imatinib, haloperidol,
irinotecan, lidocaine, methadone, nateglinide, nevirapine, ondansetron,
pimozide, propranolol, quetiapine, quinidin, quinine, risperidone, romidepsin,
salmeterol, sildenafil, sirolimus, sorafenib, sunitinib, tamoxifen, taxol,
telaprevir, terfenadine, torisel, trazodone, vemurafenib, vincristine,
zaleplon, ziprasidone, zolpidem, cisapride.
+
Nhóm statin: Simvastatin, cerivastatin, lovastatin, và
atorvastatin được chuyển hóa qua gan bởi isoenzyme CYP3A4, trong đó
atorvastatin chuyển hóa ít hơn.
Fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin bị chuyển hóa không đáng kể bởi
CYP3A4 và ít nhạy với các tương tác CYP hơn.
Simvastatin và atorvastatin, hai thuốc hạ cholesterol được
kê đơn rộng rãi. Chống chỉ định sử dụng với chất ức chế CYP3A4 mạnh. Sử dụng với
chất ức chế trung bình thì dùng dưới 20mg/ngày với simvastatin.
2. Thuốc chuyển hóa qua CYP2D6.
Các thuốc ức chế CYP2D6 mạnh: bupropion, cinacalcet, fluoxetine, paroxetine,
quinidin.
|
|
Các thuốc ức chế CYP2D6 trung bình: duloxetine, sertraline, terbinafine.
|
|
Các thuốc ức chế CYP2D6 yếu:
amiodarone, cimetidine.
|
|
Các thuốc ức chế khác
|
|
Thuốc
kháng H1
|
chlorpheniramine,
diphenhydramine, diphenhydramine, Promethazin.
|
Clomipramine
|
|
Celecoxib
|
Giảm đau
chọn lọc COX-2
|
Metoclopramide
|
Thuốc chống
nôn
|
Ranitidine
|
Thuốc
kháng H1
|
Các thuốc cảm ứng CYP2D6:
Glucocorticoid, rifampin.
|
|
CYP2D6
chịu trách nhiệm chuyển hóa nhiều loại thuốc tim mạch và thần kinh được sử dụng
ngày nay. Các
thuốc là:
+
β-blocker:
carvedilol, S-metoprolol, propafenone, timolol, alprenolol, nebivolol.
+
Thuốc chống trầm cảm: Amitriptyline, clomipramine,
desipramine, fluoxetine, imipramine, paroxetine, venlafaxine.
+
Thuốc chống loạn
thần: Haloperidol, perphenazine, risperidone, thioridazine, zuclopenthixol.
+
Các thuốc kháng H1: chlorpheniramine, diphenhydramine,
diphenhydramine, Promethazin…
+
Thuốc chống loạn nhịp: Quinidin, mexiletine, haloperidol,
sparteine, lidocain và các chất khác trong nhóm.
+
Thuốc gây nghiện: Codein, Tramadol, Oxicodone,
+
Thuốc đối kháng
5-HT3: Ondansetron.
+
Amphetamin, metamphetamin
Codein cần có được chuyển hóa bởi hệ enzym CYP2D6 để
thành morphine. Vì thế, khi ức chế CYP2D6, codein mất tác dụng.
3. Thuốc chuyển hóa qua CYP2C9.
Các thuốc ức chế CYP2C9 mạnh: Fluconazole.
|
Các thuốc ức chế CYP2C9 trung bình: Amiodaron.
|
Các thuốc ức chế CYP2C9 khác: fenofibrat, efavirenz, fluvoxamine, isoniazid,
lovastatin, metronidazole, paroxetine, phenylbutazone, probenicid,
sertraline, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, teniposide, voriconazole,
zafirlukast…
|
Các thuốc cảm ứng CYP2C9: Carbamazepine, phenolbarbital, secobarbital, rifampin,
nevirapine.
|
CYP2C9 chịu trách nhiệm cho sự chuyện hóa của nhiều loại
NSAIDs bao gồm các chất ức chế chọn lọc COX-2 thế hệ 2: diclofenac, ibuprofen,
lornoxicam, meloxicam, S-naproxen, piroxicam, suprofen, celecoxib.
+
Thuốc điều trị ĐTĐ: tolbutamide, glipizide.
+
ARB: losartan, irbesartan.
+
Sulfonylureas: glyburide, glibenclamide, glipizide,
glimepiride, tolbutamide.
+
Thuốc điều trị trầm cảm: amitriptyline, fluoxetine.
+
Các thuốc khác: fluvastatin, glyburide, nateglinide,
phenytoin, rosiglitazone, tamoxifen, torsemide, valproic acid, S-warfarin,
zakirlukast.
Fluvastatin chuyển hóa chủ yếu qua CYP2C9 chứ không phải
CYP3A4.
Fluconazole làm tăng ít nhất 2 lần mức độ warfarin trong
máu, giảm thanh thải warfarin và tăng cường chống đông máu.
4. Thuốc chuyển hóa qua CYP2C19.
Các thuốc ức chế CYP2C19: Nhóm PPI (Esomeprazole, lansoprazole, omeprazole,
pantoprazole) và các thuốc khác: chloramphenicol, cimetidine, felbamate,
fluoxetine, fluvoxamine, indomethacin, isoniazid, ketoconazole, modafinil, thuốc
tránh thai đường uống, oxcarbazepine, probenicid, ticlopidine, topiramate,
voriconazole.
|
Các thuốc cảm ứng CYP2C19: Carbamazepine, efavirenz, enzalutamide, norethindrone,
prednisone, rifampicin, ritonavir.
|
Khoảng 20-30% dân số châu Á thiếu enzym CYP2C19. Enzym
này chuyển hóa nhiều thuốc chống co giật, diazepam, PPIs, một số thuốc chống trầm
cảm 3 vòng, thuốc tránh thai:
+
Thuốc chống co
giật: Diazepam, phenytoin, S-mephenytoin, phenobarbitone.
+
Thuốc chuyển hóa
cho các thuốc chẹn bơm proton (PPIs): esomeprazole, lansoprazole, omeprazole,
pantoprazole.
+
Thuốc tránh thai: progesterone.
Vì thế, bệnh nhân châu Á cần lượng thấp hơn omeprazole để
điều trị hiệu quả viêm loét dạ dày – tá tràng.
Isoniazid, được sử dụng để điều trị bệnh lao, là chất ức
chế CYP2C19 và cần được kê đơn thận trọng cho bệnh nhân dùng phenytoin và các
loại thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C19.
5.
Thuốc chuyển hóa qua CYP1A2.
Cytochrome
P450 1A2 là một enzyme chuyển hóa thuốc quan trọng trong gan chuyển hóa nhiều
loại thuốc thường được sử dụng bao gồm theophylline, imipramine, propranolol và
clozapine.
Các thuốc ức chế CYP1A2 mạnh:
fluvoxamine, ciprofloxacin.
|
Các thuốc ức chế CYP1A2 yếu:
cimetidine.
|
Các thuốc ức chế CYP1A2 khác: Amiodarone,
efavirenz, fluoroquinolones, furafylline, interferon, methoxsalen,
mibefradil, ticlopidine
|
Các thuốc cảm ứng CYP1A2: carbamazepine,
char-grilled meat, insulin, methylcholanthrene, modafinil, nafcillin,
beta-naphthoflavone, omeprazole, rifampin, thuốc lá, bông cải xanh, Cải
Brussels.
|
Các thuốc chuyển hóa thông qua
hệ enzym CYP1A2 : Amitriptyline,
caffeine, clomipramine, clozapine, cyclobenzaprine, duloxetine, estradiol,
fluvoxamine, haloperidol, imipramine, mexiletine, nabumetone, naproxen,
olanzapine, ondansetron, acetaminophen, propranolol, riluzole, ropivacaine,
tacrine, theophylline, tizanidinem, triamterene, verapamil, (R)warfarin,
zileuton, zolmitriptan
|
Thuốc
lá cảm ứng enzym CYP1A2, vì thế độ thanh thải theophyllin, imipramine,
propranolol và các chất chuyển hóa qua hệ enzym đều tăng do hút thuốc lá.
Tham khảo :
https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htmĐK
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét